• נשק לא קונבנציונלי: כך נלחמות התרופות האימונותרפיות בסרטן

    בשנים האחרונות חווה המלחמה בסרטן מהפכה בזכות התרופות האימונותרפיות • התרופות החדשניות מעוררות הסתערות - לא רק של תאי מערכת החיסון על הגידולים הסרטניים, אלא גם של ענקיות הפארמה על שוק שהולך ותופח לממדי ענק
    03/12/2018 | יובל הירשהורן

    כמדי שנה, גם בשלהי הקיץ האחרון קינחו את מהדורות החדשות היומיות ההכרזות על שמותיהם של חתני וכלות פרסי הנובל החדשים לשנת 2018. רובנו שמענו אז לראשונה את שמותיהם של שניים: פרופ' ג'יימס אליסון האמריקאי ופרופ' טסוקו הונז'ו היפני, חתני פרס נובל לרפואה הטריים. על אף שסביר להניח כי רובנו הספקנו לשכוח את השמות באותה מהירות שבה הסתיימה המהדורה שבישרה עליהם, קשה להפריז בחשיבותן האדירה של התגליות, שזיכו את השניים בפרס היוקרתי. מדובר בלא פחות ממהפכה, ששינתה את פניו של אחד הקרבות המדעיים הבוערים של תקופתנו: המלחמה בסרטן.

    הכתבה פורסמה כחלק מפרויקט האתגרים הטכנולוגיים הגדולים, והיא מופיעה בגיליון נובמבר 2018 של פורבס ישראל

    לרכישת גיליון חייגו 077-4304645

    לרכישת מנוי למגזין פורבס ישראל

    לכל העדכונים, הכתבות והדירוגים: עשו לנו לייק בפייסבוק

    אליסון והונז'ו, כל אחד בנפרד, אחראים לגילויים שעומדים מאחורי פיתוחן של כמה מהתרופות פורצות הדרך ביותר כנגד המחלה. במקום לתקוף את הגידולים הסרטניים עם כימותרפיה או לתקוף מטרות ספציפיות על התאים הסרטניים באמצעות תרופות ממוקדות, הטיפול החדשני שם על המדף תרופות אימונותרפיות, המגבירות את פעילות מערכת החיסון העצמית של החולים - כאלו ששולחות אותה לחסל בעצמה את התאים הסרטניים.

    עדיין אין פריצת דרך בטיפולים אימונו-אונקולוגיים | צילום: shutterstock

    "תחום האימונותרפיה לסרטן - או 'אימונו־אונקולוגיה' - התפתח מתוך גישה שניסתה להבין מדוע מערכת החיסון, שמתפקידה להגן על הגוף מפני פולשים זרים מחד, ומאידך - מפני תאי הגוף שעברו שינויים ולכן אינם מהווים יותר חלק מ־'העצמי', נכשלת בהגנה על הגוף מפני גידולים סרטניים", מסבירה ד"ר דפנה בורובסקי, בודקת מקצועית בכירה בתחום מדעי החיים עבור רשות החדשנות הישראלית, שמילאה בעבר שורת תפקידים כחוקרת באקדמיה, כבכירה בתעשיית הביוטק/פארמה וכיועצת בהווה.

    באופן עקרוני, למערכת החיסון יש יכולת להתמודד עם תאים ששינו את המצג שלהם, אך עד גבול מסוים. הבעיה היא, שבמקרים רבים התאים הסרטניים "מתחמקים" מתגובת מערכת החיסון, בין היתר על ידי יצירת מיקרו־סביבה שמצליחה לדכא אותה. כאן נכנסות לתמונה התגליות פורצות הדרך של העשור האחרון, וזוכי פרס נובל לרפואה לשנת 2018 הם נציגים מובהקים של מהפכה זו.

    הסרת חסמים

    תאי מערכת החיסון העשויים להרוג תאים סרטניים מכונים תאי T־הרג (T-killer cells), והנעתם לפעולה זו תלויה במנגנון מתוחכם ביותר. באופן כללי, המנגנון מושתת על קולטן ייחודי, האמור לזהות את הרכיב הזר על תא המטרה הסרטני ולהיקשר אליו וכן על מולקולות בקרה (Immune checkpoints) בולמות, המשמשות לוויסות של התהליך. אליסון והונז'ו גילו, שהמנגנון של מולקולות הבקרה, המעכבות את תא ה־T באופן תקין, "משמש" את התאים הסרטניים כדי להתחמק מתגובת ההרג.

    הונז'ו היה הראשון שגילה את קולטן הבקרה המעכב PD1, שהוא הבסיס למנגנון הפעולה של התרופה המפורסמת בתחום - קיטרודה (Keytruda) של Merck־MSD. קולטן זה מתבטא על גבי תאי ה־T, והתאים הסרטניים מציגים חלבון (PDL1) המתקשר אליו. הונז'ו הראה שמניעת האינטראקציה בין ה־PD1 ובין ה־PDL1, באמצעות נוגדן חוסם המכוון נגד PD1, מונעת את העיכוב וגורמת להפעלת תאי ה־T. בדומה, אליסון זיהה את קולטן הבקרה הבולם 4-CTLA, שמתבטא אף הוא על תאי T. קולטן מעכב זה מופעל כשהוא באינטראקציה עם שתי מולקולות, המתבטאות על גבי התא הסרטני. חסימת אינטראקציה זו, באמצעות נוגדן ייחודי נגד 4-CTLA שאליסון פיתח, מגבירה את הפעילות של תאי T נגד תאים סרטניים.

    חברת (BMS (Bristol-Myers Squibb הזדרזה להרים את הכפפה ובהתבסס על תגלית זו, פיתחה את התרופה יירבוי (YERVOY), שהיתה הראשונה והחלוצה בתחום האימונו־אונקולוגיה. התרופה נוסתה לראשונה בחולי מלנומה ויצרה מהפכה, בכך שהיא אפשרה לטפל בחולים במצב קשה מאוד וחשוך מרפא.

    כאש בשדה קוצים

    למרות יעילותה, YERVOY זכתה לנתח שוק בהיקף מוגבל בלבד משתי סיבות עיקריות, שגם כיום הן האתגרים המהותיים שמולם ניצבות חברות פארמה המפתחות תרופות אימונו־אונקולוגיות. ראשית, אמנם האפקט של התרופה היה דרמטי מאוד בחולים שבהם היא אכן פעלה, אך היה מדובר בכ־20% בלבד מהחולים. נוסף על כך היו לה תופעות לוואי קשות ביותר: מולקולות הבקרה מתפקדות כמעצורים, שתכליתם לרסן את הפעילות של תאי ה־T. כאשר "משחררים את הברקסים" הללו, מתקבלת תגובה עוצמתית מאוד, העלולה להוביל לתופעת לוואי חמורה ביותר - סערת ציטוקינים - שעלולה להגיע עד לדרגה של סיכון חיים.

    לעומת ה-YERVOY, התרופות שמבוססות על PD1 זכו לחדירה מהירה מאוד לשוק, לפוטנציאל שוק אדיר ולהכרה רגולטורית מהירה ורחבה בהרבה. כך למשל, התרופה החלוצה בענף זה של האימונו־אונקולוגיה, קיטרודה של Merck־MSD, זכתה באישור רגולטורי של ה־FDA לטיפול בחולי מלנומה אחרי ניסוי קליני שלב 1 בלבד (מאוד יוצא דופן בתחום), בזכות האפקטיביות המרשימה שהיא הראתה. בהמשך התרופה קיבלה אישור לאינדיקציות נוספות כגון סרטן הריאות. התרופה אופדיבו (Opdivo) של חברת BMS זכתה לאישור ה־FDA זמן קצר לאחר מכן, והיא כיום מתחרתה הגדולה.

    מדובר כאן בלא פחות ממהפכה - במהלך העשור האחרון נוצר שוק אדיר ותחרותי מאוד של תרופות אימונותרפיות לסרטן, שכל חברות הפארמה המובילית נכנסו או מנסות להיכנס אליו. שלוש חברות נוספות, שפעילות כיום בציר PD1־PDL1 (ובשונה מקיטרודה או אופדיבו, מתמקדות בחסימה של הפרטנר השני לאינטראקציה - ה־PDL1), הן: Roche, יחד עם חברת הבת Genentech (שפיתחו את Tecentriq), שיתוף הפעולה בין Merck־Serono ל־Pfizer (שהוביל לפיתוחה של Bavencio) ו־AstraZeneca (שפיתחה את Imfinzi). תרופות אלו נכנסו לשוק בשלב מאוחר יותר, חלקן רק השנה, ונתח השוק שלהן קטן יותר משל שני האריות, Merck־MSD.

    מ־DNA ועד ביג־דאטה

    נתח השוק של התרופות האימונו־אונקולוגיות הוא אדיר ונאמד במיליארדי דולרים, אך שתי סיבות עיקריות גורמות, כאמור, ל־"צינון" ההתלהבות הגדולה מן המהפכה - השיעור הנמוך (באופן יחסי) של חולים שמגיבים לטיפולים אימונו־אונקולוגיים (כ־20־30%) ותופעות הלוואי הבעייתיות של התרופות בקרב מספר לא מבוטל של מטופלים. מכיוון שמחיריהן של התרופות הללו גבוהים ביותר ומכבידים הן על חברות הביטוח והן על המדינות שמממנות אותן עבור החולים, וכמו כן מתוך מטרה למנוע חשיפה מיותרת של המטופלים לתופעות הלוואי הקשות, נעשה בשנים האחרונות מאמץ מחקרי וטכנולוגי אדיר לפיתוח של אמצעים דיאגנוסטיים, כדי לזהות מראש את החולים המגיבים, העשויים להפיק תועלת מן הטיפול.

    ברמת הדיאגנוסטיקה, ניתן להצביע על שלושה ערוצים מרכזיים - בדיקות גנומיות של התאים הסרטניים, בדיקות פרוטאומיות של חלבונים במיקרו־סביבה של הגידול הסרטני וכן בדיקות "ביופסיה־נוזלית" (liquid biopsy), שבהן נבדקים בדמו של החולה תאים סרטניים או מקטעי דנ"א, שהופרשו מתוך תאים סרטניים (תחום זה נמצא בשלבי פיתוח וניסויים).
    במקביל נעשים כיום מיזמים נרחבים בהשקעה אדירה גם ברמה הלאומית במדינות שונות, כדי לייצר מאגרים של ביג־דאטה מרשומות קליניות של חולי סרטן, במטרה לדלות מהם מידע שיוביל לפיתוח טיפולים חדשים. גם בישראל הוקצה לאחרונה תקציב ממשלתי משמעותי של כמיליארד שקל לתחום הבריאות הדיגיטלית.

    כיום כמעט לכל חברת הייטק שמכבדת את עצמה יש יד ורגל בנושא ה־E-Health. אחת החברות הבולטות בתחום זה היא גוגל, אבל גם חברות קטנות קופצות על העגלה. מכאן, יש להניח, יצמחו טיפולים משני־כיוון נוספים.

    גורם נוסף המשפיע על פוטנציאל השוק והתחרות של התרופות האימונו־אונקולוגיות הוא המגוון הגדול של ההתוויות ותת־ההתוויות של מחלת הסרטן. עדיין אין פריצת דרך בטיפולים אימונו־אונקולוגיים להתוויות נפוצות, כגון סרטן השד או סרטן המעי הגס. ההתוויות העיקריות המטופלות בתרופות אלה כיום הן מלנומה, סרטן הריאות, סרטן ראש-צוואר, סרטן הכליה וסוגים מסוימים מאוד של לימפומות. לכן המרוץ אחר פיתוח טיפולים בסוגי סרטן נוספים הוא כמעט בבחינת הבהלה לזהב.

    בעתיד התחרות בתחום צפויה להמשיך להתמקד בשני כיוונים עיקריים: האחד הוא חיפוש אחר עוד אינטראקציות בין צמדים של מולקולות בקרה, בניסיון לשחזר את ההצלחה של ה־PDL1־PD1 וה־CTLA-4. השני הוא ניסיונות, המובלים כיום על ידי Merck ו־BMS, למצוא שילובים בין התרופות הקיימות - בראשן הקיטרודה והאופדיבו - ובין תרופות אנטי-סרטניות נוספות (כימותרפיות ואחרות), שיוכלו להגביר את יעילות הטיפולים בחולים שאינם מגיבים. מעניין לציין למשל, שה־YERVOY, שלא זכתה להצלחה מסחררת עקב חסרונותיה, משולבת כיום עם אופדיבו במסגרת ניסויים קליניים המבוצעים על ידי BMS. שילוב זה מראה יעילות מוגברת בהתוויות מסוימות של סרטן הריאה ועשוי לזכות גם את התרופה הוותיקה הזו בסוג של עדנה מחודשת.

    המוח היהודי

    לצד התחרות הסוערת בתחום האימונותרפיה מבוססת הנוגדנים, זרוע נוספת של המחקר והפיתוח מתמקדת בתרפיה אימונו־אונקולוגית תאית. תרפיה זו מבוססת על "הִנדוס" מעבדתי חוץ־גופי של תאי T של חולי סרטן לצורך הגברת תגובתם נגד התאים הסרטניים והחזרתם אל גוף החולה. המאמץ בתחום זה החל כבר בשנות ה־80־70 של המאה הקודמת. אחד החלוצים בתחום היה פרופ' סטיבן רוזנברג מה־NIH (המכון הלאומי לבריאות בארה"ב; י.ה), שהוא אחד מהחוקרים העומדים גם מאחורי חברת Kite Pharma, שהוקמה על ידי פרופ' אריה בלדגרין הישראלי.

    פרופ' בלדגרין. מהחלוצים בתחום | צילום: יח"צ

    ניסיונות לטפל בחולי סרטן באמצעות תאי T, שבודדו מדם החולים ועברו תהליך הפעלה חוץ־גופי במעבדה, הראו הצלחה מוגבלת. בהמשך פותח פרוטוקול טיפולי שנעשה באמצעות תאי T־הרג, הנלקחים מתוך הגידול הסרטני עצמו - ונקראים תאי TIL (Tumor Infiltrating Lymphocyte). גם בארץ מטפלים כיום בחולי מלנומה באמצעים כאלו, במכון אלה למלבאום בבית החולים שיבא.

    פריצת הדרך היתה כשהחוקרים הבינו שאחת הסיבות לפעילות ההרג המוגבלת של תאי ה־T בחולים היא, בין היתר, יעילות נמוכה של הקולטן הייחודי המתבטא על גביהם. לכן - כדאי 'לעקוף' אותו עם קולטן מלאכותי יעיל יותר. זה התחכום הגדול של טכנולוגיה חדשה ופורצת דרך שנקראת CAR-T. היא מבוססת על קולטן כימרי (הכלאה רב־תאית; י.ה) מהונדס, שמצידו האחד (על שטח פניו) הוא בעל מקטע דמוי נוגדן, המדמה את פעולת הזיהוי של הקולטן הטבעי של תא T, אך ביעילות גבוהה, ומצידו השני (הפנים־תאי) הוא בעל מקטע שתפקידו להפעיל את התא.

    בין החוקרים, שעל בסיס תגליותיהם עומד ענף זה, בולטים שניים: פרופ' קרל ג'ון מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת פנסילבניה, שפיתח עם חברת Novartis את מוצר ה־CAR־T הראשון שנכנס לשוק: Kymriah, שקיבל אישור רגולטורי של ה־FDA באוגוסט אשתקד. הטיפול ב־Kymriah, שהותווה תחילה ללוקמיה חריפה בילדים ובנוער, הותווה לאחרונה גם לחולי לימפומה B מבוגרים והוא עדיין מאוד מוגבל בהיקפו המסחרי. חוקר בולט נוסף הוא פרופ' זליג אשחר ממכון וייצמן, אשר פיתח את הטכנולוגיה שהיא הבסיס למוצר של חברה מובילה נוספת בתחום - Kite Pharma, שנרכשה השנה בסכום עתק של כ־12 מיליארד דולר על ידי ענקית הפארמה Gilead. המוצר שלה, יסקרטה (Yescarta), הוא השני שקיבל אישור רגולטורי של ה־FDA בקטגוריית CAR-T.

    יש לציין, שגם תרפיית CAR-T עלולה לגרום לתופעות לוואי קשות, בעיקר "סערת ציטוקינים" ורעילות למערכת העצבים. כמו כן יסקרטה מיועדת לתת־התוויות שונות של סרטן הדם (לימפומות), ועל אף שהצלחתה בקרב החולים שבהם היא אפקטיבית היא דרמטית מאוד, עדיין לא נצפו הצלחות דומות שלה בטיפול בגידולים סרטניים מוצקים.
    אתגר נוסף משמעותי מאוד של תרפיה תאית הוא מחירה הגבוה (373 אלף דולר לטיפול ביסקרטה ו־475 אלף דולר לטיפול בקימריה בילדים), כשהסיבה לכך, לפחות באופן חלקי, היא עלות התהליך המעבדתי שאמור לחמש את תאי ה־T בקולטן המהונדס והלוגיסטיקה הכרוכה בטיפול. לכן יעד מרכזי עתידי בענף הוא פיתוח "הדור הבא" של מוצרי מדף.

    קיים אתגר מדעי וטכנולוגי מהותי מאוד בפיתוח מוצר של תאי CAR-T מתורמים זרים, כך שיהיה ניתן להנדס אותם במעבדה, לשמרם ולטפל בהם בחולים בעת הצורך. מצד אחד צריך למנוע דחייה של תאים זרים אלה על ידי מערכת החיסון של החולה, ומצד שני יש סיכון שהתאים הללו יתקפו תאים נוספים בגופו של החולה, פרט לתאים הסרטניים. חברות, כגון סלקטיס (Cellectis) ואלוג'ין (Allogene Therapeutics), שגם היא מייסודו של פרופ' אריה בלדגרין, הן בין החברות המובילות ששמו להן למטרה לפתח מוצרי מדף כאלו.

    הכתבה פורסמה כחלק מפרויקט האתגרים הטכנולוגיים הגדולים, והיא מופיעה בגיליון נובמבר 2018 של פורבס ישראל

    לרכישת גיליון חייגו 077-4304645

    לרכישת מנוי למגזין פורבס ישראל

    לכל העדכונים, הכתבות והדירוגים: עשו לנו לייק בפייסבוק

     

  • גלריות
    מדורים
    דירוגים
    ראשי